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生物可降解聚乳酸的改性及其应用研究(下)

3聚乳酸的应用 3.1在生物医学上的应用

目前可用的医用高分子材料有聚四氟乙烯、硅油、硅橡胶等数十种,但是从生物医学的角度上来看,这些材料还不算理想,在使用过程中多少有些副作用,而聚乳酸是应运而生的一种新型医用高分子材料。脂肪族聚酯用于组织固定(如骨螺丝钉,固定板和栓)、药物传送体系(如扩散控制)、伤口包扎(如人造皮肤)以及伤口闭合(如应用缝合线、外科用品)

。由聚乳酸和DL2乳酸与乙醇酸的共聚物制成的骨头螺丝钉、骨头固定板和生物器官钉已被应用,并可能在不远的将来替代金属移植物。这些生物可再吸收产物比金属移植物具几点优势:

(1)无应力屏蔽作用;(2)无须在手术后移除;(3)无金属腐蚀产物。

3.1.1药物控制释放体系可生物降解聚合物微球是继脂质体、乳剂、天然高分子微囊后的另一种新型药物载体

。通过调节乳酸和其它单体的共聚,形成性能不同的PLA类共聚物如乳酸2羟基乙酸共聚物(PLGA)、乳酸2乙二醇共聚物(PELA)等。聚乳酸(PLA)

及其共聚物作为生物可降解高分子材料由于其优良的生物可降解性、生物相容性被用作一些体内稳定性差、易变性、易被消化酶降解、不易吸收以及毒副作用大的药物控释制剂的可溶蚀材料,有效地拓宽了给药途径,减少给药次数和给药量,提高药物的生物利用度,最大程度地减少药物对全身特别肝、肾的毒副作用,因此被广泛应用于药物缓释技术。用聚乳酸及其共聚物制得的载药微球,在药物的缓释、靶向释放及增长药效等方面,都有很好的效果。武汉利元亨药物技术有限公司易以木等研制了熊果酸聚乳酸纳米粒冻干粉针剂,该药物具有肝靶向作用,能抑制和杀灭肝癌细胞,降低p53、bcl22

和ToppoⅡ的表达。

把药物包埋于高分子聚合物基质中形成微球或微粒有多种技术:凝聚法、乳液聚合法及界面聚合法、界面沉积法、乳液—溶剂蒸发法等。其中乳液—溶剂蒸发法是应用最为普遍的一种,对于含油性药物微球大都采用OPW乳化溶剂挥发P抽提法。制备亲水性的多肽、蛋白质、疫苗微球通常采用相分离法

和W1POPW2复乳法溶剂挥发法。

界面沉积法也可称为自发乳化P溶剂扩散法,是制备均匀的纳米级微球的一种方法。Fishbein

等用这种方法制备了载有酪氨酸磷酸化抑制剂的PLA纳米粒子

;具有生物活性的蛋白类药物也可用这种方法包埋在聚合物纳米粒子中,Kamashima等用PLGA

作为胰岛素的载体卷纸机材料,用自发乳化P溶剂扩散法制成纳米粒子,通过肺部给药。动物试验证明,与直接用驴肉干胰岛素水溶液给药相比,聚合物纳米粒子给药具有明显的降血糖效果,且持续时间长。这种方法具有重复性好、药物包裹量大、粒子均匀的优点。

Kumar等用PVA2壳聚糖共混物稳定的具有特定尺寸和形状的PLGA微球,通过乳液2溶剂蒸发技术形成用于DNA

传输的PLGA微球,用原子力显微镜AFM、PCS和FTIR来表征微粒。用Zeta

电位和凝胶但是由于挤塑聚苯板产品本身属于可燃材料电泳研究了微粒的表面性能以及它们浓缩DNA的能力。结果表明可以形成尺寸均一的球形微粒,可以有效地载上DNA

。这是目前制备水溶性多肽、蛋白质药物微球最常用的方法,有载药量高、蛋白质稳定性好、微球呈多孔表面、药物易于释放等优点。

多肽蛋白类药物具有良好的水溶性,如采用OPW法,会造成药物从油相转移到水相,得到的微球药物包埋率很低;而采用OPO

法往往会导致药物的变性失活。W1POPW2

复乳溶剂蒸发法可解决这一难题,因而被广泛应用于这类药物微球的制备。李孝红等就采用W1POPW2法制备了血清白蛋PELA

微球,该微球球形规整,粒径集中在015～510μm,突释现象不明显,释放速率较为恒定。Meng

等采用此法,以血色素为模拟蛋白质,把PLA2PEG嵌段共聚物用作载药微球的载体材料,制得了PELA微球。

Perez等用优化的WPOPW乳液溶剂蒸发技术和一种新的WPO

乳液P溶剂扩散技术,制备了包载以自由形式存在或者是用聚乙烯醇PVA或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)装成胶囊的DNA

的聚乳酸2聚乙烯醇(PLA2PEG)微粒,结果显示,质粒DNA可以有效包封,另外,取决于加工条件,这些微粒释放速率可快可慢。上海大学尹静波等采用WPOPW的双乳液溶剂挥发法制备了含有纳米二氧化硅的52FuPPLA

及52FuPPLA2PEG微球,利用纳米二氧化硅的纳米吸附作用及其表面基团对52Fu的作用,使载药量最高可达39.9%

,有效减少氟尿嘧啶的毒副作用并提高药物利用率。

为尽量减少制备过程中有机溶剂对蛋白质的破坏,鉴于蛋白质在固体状态下比在水溶液中稳定,许多利用非水溶液蛋白质进行包埋的微球制备技术应运而生,如喷雾干燥、超临界流体技术、冷喷雾干燥技术等。

3.1.2

骨科固定和组织修复材料组织工程是通过将体外培养的高浓度组织细胞种植在生物支架内,形成一个生物活性的种植体,当植入病变部位,生物材料被降解吸收时,新的组织或器官就形成,达到修复或重建缺损的组织或器官。其核心就是构建种植细胞和生物材料的三维复合材料

。其中骨折内固定材料要求植入聚合物在创伤愈合过程中缓慢降解,如骨夹板、骨螺钉;组织修复材料要求聚合物在相当时间内缓慢降解,在初期或一定时间内在材料上培养组织细胞,使其生长成组织、器官,如软骨、肝、血管、神经和皮肤。聚乳酸用作骨科固定材料其初始强度和承载能力已经可以与金属螺钉媲美。

众所周知,传统的骨折内固定材料一般由不锈钢、钛及其合金制成,但其主要存在以下三方面的缺陷。早在1971年Kulkarm

等首先开始进行PLA作为骨折内固定材料的研究工作,他们制得的棒状材料初始强度高达42～51Mpa,并将2mm厚的PLA

片用于猴踝骨试验。Getter等将PLA

制成骨板和骨钉应用于狗骨折固定,试验结果表明采用常规的注模法、压模法制造的骨折内固定材料机械强度不能满足临床要求。进入上世纪90

年代,Bostman和Claes等用PLLA

作骨折内固定材料进行临床试验获得满意结果,但在后期由于缓慢降解出现“迟发性异物反应”导致无菌性炎症并发症,于是生物相容性更好的PDLLA

再次引起人们的兴趣,Rohman等制成了以聚DL2丙交酯P聚甲基丙烯酸甲酯为基材半互穿络,可作为可调孔径大小的多孔络的先驱体。

目前,PLA材料作为骨科内固定材料的不足之处有以下几方面:(1)

不具有骨传导性,修复骨缺损的速度很慢,对于较大的骨质缺损,难以达到完全骨修复;(2)

材料机械强度还不足以能作为承力部位的骨折内固定材料;(3)

其早期使其使用寿命大打折扣生物降解速度较快,以至于无法保证满足在新的骨组织生长出来之前力学性能要求,中期的降解速度又太慢,使得在新的骨组织生长出来之后仍有残余物留在体内导致并发症;

(膨化机械4)日本学者1995年曾报道PLA具有致癌作用,且其实验发生率高达44%,但也有学者质疑其实验设计,故此问题有待于长期观察。

组织工程这一方法目前已在皮肤细胞、胚胎干细胞、软骨、血管修复、神经修复、视膜色素上皮(RPE)

细胞和骨等方面作过尝试。用PLLA制成底层多孔、顶层致密的双层膜作皮肤替代品基材,底层供粘附皮肤及伤口,顶层作细胞培养,

可用于三级烧伤及大规模皮肤缺损的治疗,

在移植部位及整个动物无过敏反应。由于胚胎干细胞的多功能性和增殖能力使得它们有望成为用于组织工程和再生的细胞源,Kimberley

等研究结果发现PLGA微球作为生物活性因素的传输体系和多功能性细胞的支架。值得注意的是,其研究也证明PLGA

微球有望用于多功能性细胞的移植基体,用于组织工程和再生

。武汉理工大学阎玉华等研制了复合型聚乳酸缓释人工神经导管材料,是生物可吸收的聚乳酸与纳米国内外开始研究各种石棉的替换纤维如钢纤维、玻璃纤维、芳纶纤维、碳纤维等在磨擦材料上的利用羟基磷灰石粉和诱导神经生长的神经生长因子(NGF)的复合材料,用于修复人体神经缺损,其修复效果,与自体神经移植相近。$分页符$

3.1.3外科缝合线长期以来,外科用可吸收手术缝合线主要是羊肠线和近机头内的剩余料使用钢律、钢片进行整理期发展起来的PGA手术缝合线,

尽管这两种缝合线广泛应用于外科手术,但在缝合和打结时都比较困难,羊肠线易产生抗体反应,在被人体吸收过程中强度下降过快;PGA

线对细菌抵抗能力差,在空气中易分解。而聚乳酸及其共聚物缝合线柔软性好、易染色,缝合和打结比较方便。另外,

该类聚合物还具有生物相容性好、改变共聚物组成可控制吸收周期的特点,用乙交酯和丙交酯合成的手术缝线已成功地应用于临床治疗。

由麻城于缝合线的机械强度要求,通常用高分子量PLA经熔融或溶液纺丝制成外科缝线。大量研究考察了聚合条件对PLA

分子量以及干纺、湿纺及拉伸条件等对缝线结晶度、抗张强度的影响,Suesat

等考察了纺丝参数对纤维拉伸性能和结构的影响。为提高缝合线的柔韧性,在聚合物中加入限量的增塑剂,如骨胶原,低分子量的PLA

,各种无机盐类等,使得缝合线更加柔韧。当PLA纤维用作外科缝线时,局部炎症及异物排斥反应会随时间而消失。

3.1.4

眼科植入材料视膜脱离是严重致盲性的眼病,通常是通过手术,在眼巩膜表面植入填充物,并结合激光、冷冻等医学手段使裂孔愈合。目前,这种填充物通常采用硅橡胶或硅胶海绵制成,由于这两种物质是生物不可降解材料,常引起不同程度的异物反应,而聚乳酸即可解决这个问题。武汉大学卓仁禧等采用溶剂挥发法将聚乳酸制成厚度为1mm

左右的膜片,将膜片植入家兔眼部的巩膜表面,通过B

超测试膜片所顶起的巩膜嵴高度来观察其体内降解性能。结果表明聚乳酸膜片在组织中既有一定的降解性,又符合视膜脱离修复手术对巩膜嵴维持时间的要求,是一种理想的填充材料。

3.2PLA在纺织领域的应用

PLA在纺织领域的研究应